| (no subject) |
[Dec. 9th, 2008|12:35 am] |
Лечение рака. Новая возможность. Новая теория.
Возможно ли, чтобы это теория была правдивой. В любом случае опишу ее.
В основе теории лежит предположение, что в раковых клетках находятся грибки (наподобие дрожжей).
Когда-то либо от матери, либо в течение жизни грибки попали в организм. В месте попадания развилась бородавка.
Предпологаю,что грибки действуют как дрожжи.
Когда у них есть кислород, они усиленно размножаются от клетки к клетки.
Если у них отсутсвует кислород в свободном доступе, они его сами сбраживают, нарушая клетку в которой находятся.
По такой теории, рак возникает в зараженных грибком клетках, в которой отсутсвуетдолжный доступ к кислороду. Внутрение рубцы от операции на груди при ударе могут сформировать область где отсуствует необходимое количество кислорода, либо курильщик (или человек живущий на Автозаводскойулице) имеет слой веществ на тканях организма, либо какое-то сдавливание тканей - все приводит к кислородному голоданию... и поэтому дрожжам ничего не остаются как добывать себе кислород самим, сбраживая, нарушая клетку.
Возможно во всем этом есть правда.
Эта статья подтверждаетэту теорию: кислород способствует замедлению, если так можно говорить, рака.
=========================================
возможно эта статья бред, прошу все равно подумать над этой возможной правдой
"В раковой клетке в среднем вырабатывается в 4 раза больше энергии, чем в здоровой клетке./за счет гликолиза и глютаминолиза/.
Как показали исследования немецких биохимиков/ смотри ЭНЕРГЕТИКА РАКОВЫХ КЛЕТОК - ДЛЯ СПЕЦИАЛИСТОВ/ в раковой клетке процесс выработки энергии в митохондриях подавлен продуктами гликолиза и глютаминолиза. И гликолиз и глютаминолиз в среднем дают каждый в два раза больший выход энергии, чем митохондрии. При этом работа митохондрий практически прекращается,НО МИТОХОНДРИИ ОСТАЮТСЯ ЖИВЫМИ. Если в раковой клетке активизировать работу митохондрий гликолиз и глютаминолиз в раковых клетках подавляются. Активизирование митоходрий в раковых клетках происходит при поступлении в них витамина в15 / кальция пангамат/ - Витамин в15 переводит раковую клетку в так называемое " спящее состояние" . Известно, что витамин В15 при введении в организм резко улучшает процесс усвоения тканями кислорода.
Неспособность иммунитета подавлять раковые опухоли связана с тем, что продукты гликолиза, выходящие из раковых клеток, оказывают общетоксическое действие на весь организм.
В иммунных клетках / макрофагах, т - киллерах, натуральных киллерв/ при прибижении к раковым массивным опухолям также происходит выключение митохондрий, и иммунные клетки из-за этого не могут атаковать опухоль. Как данные немецких биохимиков, так и наш опыт говорит, что при иммуннотерапии метастазы подавляются всегда, а массивная / основная/ опухоль зачастую просто прекращает рост на время иммуннотерапии. Если же при иммуннотерапии дополнитеьно применяется витамин В15 результаты лечения значительно улучшаются - это происходит из-за того , что витамин в15 делает раковые клетки нетоксичными для организма/ насыщенные витамином в15 раковые клетки перестают выделять вещества отключающие митохондрии в иммунных клетках - и т-киллеры и натуральные киллеры могут беспрепятственно атаковать массивную раковую опухоль./
Наш опыт применения витамина В15 / производитель АОА'''' УФАВИТА '''', КАЛЬЦИЯ ПАНГАМАТ, таблетки по 0,05грамма/, показал , что дача больному страдающему от сильнейших болей двух таб витамина В15 прекращает боли у больного на два часа.
Боли прекращаются из-за того, что витамин в15 прекратил выработку в раковых клетках токсичных веществ - РАКОВЫЕ КЛЕТКИ ПРИ ЭТОМ ЖИВЫ, ПРОСТО ВЫРАБОТКА ЭНЕРГИИ В НИХ ИДЕТ В МИТОХОНДРИЯХ - то есть раковая клетка перешла в спящее состояние..."
http://oncologia2.narod.ru/index7.html
---------------------------------------------------------------------
Пируваткиназа тип М2: ключевой пункт в опухолевом метаболизме
С. Мазурек (1), Г. Гримм (2), С.Б.. Бошек (3), П .. Ваупел (4) и Э.Айгенбродт (1)
(1) Институт Биохимии и Эндокринологии, Ветеринарный факультет, Гессенский Университет, Frankfurter Strasse 100, 35392 Giessen , Germany
(2) Хирургический центр, Медицинский факультет, Гессенский университет, Frankfurter Strasse 100, 35392 Giessen , Germany
(3) Институт Медицинской Вирусологии, Медицинский факультет, Гессенский университет, Frankfurter Strasse 107, 35392 Giessen , Germany
(4) Институт Физиологии и Патофизиологии, Медицинский факультет, Майнский университет, Duesbergweg 6, 55099 Mainz , Germany
Клеточная пролиферация – это процесс, требующий большого количества энергии. Уменьшение поступления питательных веществ может привести к гибели клетки из-за недостатка АТФ, если не ограничить клеточную пролиферацию. Ключевым рецептором этой регуляции является гликолитический фермент пируваткиназа, определяющий использование поступающего в клетку углерода глюкозы либо на синтетические нужды, либо для производства энергии путем гликолиза. В одноклеточных организмах активность пируваткиназы регулируется содержанием в клетке АТФ, АДФ и АМФ; рибозы-5-фосфата (предшественник синтеза нуклеиновых кислот) и промежуточного продукта гликолиза - фруктозо-1,6-дифосфоната (ФДФ), что обеспечивает баланс между поступлением питательных веществ и активностью клеточной пролиферации. У млекопитающих аналогичную функцию выполняет изофермент пируваткиназы тип М2 (М2-ПК). Изофермент М2-ПК млекопитающих способен переходить из менее активной димерной формы в более активную тетрамерную, что и регулирует утилизацию углерода глюкозы либо для синтетических процессов (димерная форма), либо для производства энергии путем гликолиза (тетрамерная форма). Опухолевые клетки, как правило, содержат много димерной формы фермента, что приводит к накоплению избыточного количества гликолитических фосфометаболитов. Соотношение тетрамеров и димеров регулируется содержанием АТФ, ФДФ и серина, а также прямыми взаимодействиями с различными онкопротеинами (pp60v-sarc, HPV-16 E7). В солидных опухолях при условии достаточной оксигенации пируват образуется в процессе глютаминолиза. Пируват, полученный посредством гликолиза или глютаминолиза, используется для синтеза лактата, глутамата и жирных кислот, таким образом, высвобождая водород, получаемый в ходе глицеральдегид-3-фосфат дегидрогеназной реакции гликолиза.
Ключевые слова: иммунные клетки; нутриенты; серинолиз, жирные кислоты.
Пируваткиназа – главный рецептор поступления питательных веществ у одноклеточных организмов.
Клеточная пролиферация – это процесс, требующий очень больших энергетических затрат. Снижение поступления питательных веществ ведет к гибели клетки, если не происходит соответствующее ограничение клеточной пролиферации ( Mazurek et al . 1997 a , 1999 a ; Shim et al . 1998; Durante et al . 1999). Поэтому одноклеточные организмы обладают несколькими чувствительными механизмами приспособления интенсивности клеточной пролиферации к колебаниям в поступлении питательных веществ ( Thevelein & Hohmann , 1995; Teusink et al .1998). Одним из ключевых рецепторов этой регуляции является гликолитический фермент пируваткиназа ( E .C. 2.7.1.40). Пируваткиназа обеспечивает перенос фосфатной группировки с фосфоэнолпируват а (ФЭП) на АДФ, что сопровождается синтезом АТФ и пирувата. Фосфоэнолпируват, субстрат, на который воздействует пируваткиназа, это самый богатый энергией клеточный фосфометаболит (G0 =58 кДж). Для сравнения, G0 АТФ – всего 29 кДж. Поэтому, пируваткиназная реакция чрезвычайно благоприятна для образования АТФ. К-равновесие реакции (([ФЭП]•([АДФ]) ([пируват]•[АТФ])) составляет 1:2000 (при рН 8,0 и t 30 о С) ( Hess , 1963; Valle et al . 1996). Таким образом, производство энергии при помощи пируваткиназы гораздо более эффективно, чем производство АТФ в митохондриях. Производство энергии путем гликолиза при помощи пируваткиназы может существенно подавлять производство энергии в митохондриях ( Gosalvez et al . 1974, Melo et al .1998).
По этой причине и вследствие того, что фосфоэнолпируват и фосфометаболиты гликолиза являются «сырьем» для синтетических процессов, коэффициент массового действия пируваткиназы далек от К-равновесия во всех живых организмах (Hess, 1963; Mazurek et al. 1997a, 2001; Zwershke et al. 1999; Bond et al.2000). В одноклеточных организмах пируваткиназа существенно ингибируется АТФ, а активируется энергетическим рецептором - АМФ и предшественниками синтеза нуклеиновых кислот - Pi и рибоза –5-фосфатом (Atkinson & Fall, 1967; Atkinson & Walton, 1967; Maeba & Sanwal, 1968; Tuominen & Bernlohr, 1971; Schramm et al. 2000). В соответствии с этим механизмом, пируваткиназа обеспечивает взаимосвязь богатых энергией метаболитов и поступающих углеводов в процессе синтеза нуклеиновых кислот, при этом стабилизируя т.н. энергетический заряд (([АТФ]+1/2[АДФ]):([АМФ]+[АДФ]+[АТФ]))(Atkinson & Fall, 1967; Atkinson &Walton, 1967). Фосфоэнолпируват является предшественником аминокислот и сложных углеводов, таких как сиаловая кислота (Mazurek et al.1997a). Дополнительно на активность пируваткиназы могут влиять карбамил–Ф и несколько различных аминокислот (Tuominen&Bernlohr, 1971).
Ингибирование пируваткиназы очень существенно для синтетических процессов и дыхания. Торможение пируваткиназы чрезвычайно опасно при возможном избыточном поступлении углеводов (сахаров). Гликолиз организован таким образом, что изначально необходимо затратить 2 молекулы АТФ для синтеза фруктозо-1,6,-дифосфоната, и только после этого АТФ может быть вновь образована в ходе фосфоглицераткиназной (Е.С. 2.7.2.3.) реакции. Производство АТФ в эндоплазматической сети происходит путем пируваткиназной реакции (Thomas & Fell, 1998). Кроме того, в глицеролдегидро-3-фосфат дегидрогеназной реакции гликолиза производится НАДФ. Водород превращается в пируват (конечный продукт пируваткиназной реакции) и высвобождается в виде лактата.(Eigenbrodt et al. 1998a). Таким образом, постоянная ингибиция пируваткиназы, благоприятствующая синтетическим процессам, может привести к истощению АТФ и при недостатке, и при избытке поступления углеводов (Thevelein & Hohmann, 1995; Mazurek et al. 1997b, 1999a, Teusink et al. 1998).При избытке углеводов АТФ полностью расходуется на синтез ФДФ. У одноклеточных организмов, существование которых всегда происходит с риском потенциального изменения поступления углеводов, выработался специальный механизм защиты от истощения запасов АТФ (Thevelein & Hohmann, 1995; Teusink et al. 1998). Усвоение углеводов из окружающей среды энергетически обеспечивается фосфоэнолпируватом, субстратом пируваткиназной реакции. Более того, пируваткиназа активируется фосфатами сахаров, особенно ФДФ, что также регулирует глюкозный конвейер (Thevelein&Hohmann, 1995; Luesnik et al. 1999). Соответственно, в клетках дрожжей чрезмерная активность пируваткиназы ведет к торможению клеточной пролиферации за счет истощения фосфометаболитов гликолиза. В свою очередь, чрезмерная активность протеинкиназы, которая фосфорилирует и инактивирует пируваткиназу, восстанавливает клеточную пролиферацию. Кроме торможения клеточной пролиферации при чрезмерной активности пируваткиназы также блокируется спорообразование (Brazil et al. 1997). Споры обеспечивают более длительное выживание одноклеточных организмов при недостаточном питании и неблагоприятных условиях внешней среды. Споруляция связана с другим фосфометаболитом, 3-фосфоглицератом, который содержится в спорах в большом количестве. (Nelson & Konberg, 1970a,b; Rhaese et al. 1976). В противоположность АТФ, ФДФ и фосфоэнолпирувату, 3-фосфоглицерат - высокостабильное, но весьма низкоэнергетическое вещество гликолитического ряда. Однако, при катализе фосфоглицеромутазы (Е.С. 2.7.5.3.) и энолазы (Е.С. 4.2.1.11) 3-фосфоглицерат превращается в богатый энергией фосфоэнолпируват – субстрат для производства АТФ при помощи пируваткиназы. Во время респоруляции в первую очередь происходит активация этих трех ферментов и интенсификация перехода 3-фосфоглицерата в пируват для восстановления запасов нуклеотидтрифосфатов (Nelson & Kornberg, 1970a,b). Таким образом, сопрягая энергетический метаболизм и синтетические (анаболические процессы), пируваткиназа, активность которой связана с поступлением питательных веществ, регулирует клеточную пролиферацию, споруляцию и гибель клеток.
В последние годы появилась информация, что аналогичную ключевую роль пируваткиназа вместе с другими ферментами гликолиза выполняет и в многоклеточных организмах (когда поток поступающих питательных веществ более или менее постоянен). Исследования млекопитающих показали, что и в этих организмах пируваткиназа участвует в таких фундаментальных процессах, как пролиферация и дифференциация клеток, образование опухолей и апоптоз (Mazurek et al. 1997a, 1999a).
Роль изоэнзимов пируваткиназы в многоклеточных организмах.
В многоклеточных организмах, таких, как млекопитающие, только опухолевые клетки и сперматиды содержат большое количество гликолитических фосфометаболитов, сопоставимое с таковым у активно пролиферирующих одноклеточных организмов (Bosca & Coredor, 1984; Eigenbrodt et al. 1985). В дифференцированных тканях уровень содержания фосфометаболитов в сто раз меньше, чем в пролиферирующих клетках. Единственным исключением является глицерат-2,3-дифосфонат: его уровень в опухолевых клетках - низкий, а в дифференцированных тканях, особенно в эритроцитах, - высокий. В обычных пролиферирующих клетках содержание фосфометаболитов гликолиза возрастает в 10 раз во время фазы G-1, но никогда не достигает уровня, характерного для опухолевых клеток (Chesney et al. 1999,; Aulwurm & Brand, 2000; Perez et al. 2000). Изоферментом пируваткиназы, осуществляющим контроль за фосфометаболитами в многоклеточных организмах, является пируваткиназа тип М2 (М2-ПК). Это один из древнейших вариантов фермента пируваткиназы, обнаруживаемый в таких одноклеточных организмах, как дрожжи и E.coli (Eigenbrodt et al. 1985, 1992; Valle et al. 1996; Bond et al. 2000; Schramm et al.2000). Так как М2-ПК обнаруживается в тканях, для которых характерен интенсивный синтез нуклеиновых кислот, мы называем такие ткани нуклеогенными, выделяя наряду с этим ткани глюконеогенные, т.е. ткани с интенсивным глюгонеогенезом, и липогенные, т.е. ткани с высоким уровнем липогенеза (Mazurek et al. 1997a).
В дифференцированных тканях обнаруживаются другие изоферменты пируваткиназы: так, М1-ПК характерна для тканей с высоким уровнем потребления энергии и низкими депо фосфометаболитов, таких, как мышцы и головной мозг. Пируваткиназа тип L обнаруживается в глюконеогенных тканях, таких, как печень и почки. В эритроцитах определяется пируваткиназа тип R. Различные изоферменты пируваткиназы чувствительны каждый к своим аллостерическим регуляторам (Eigenbrodt et al. 1994).Они фосфорилируются различными специфическими протеинкиназами и связаны с различными другими ферментами и протеинами с негликолитической функцией, такими, как актин, тубулин или «протеин 3» (3-ий белковый пик при электрофорезе) (Eigenbrodt et al.1994). Регуляция активностей пируваткиназы, основанная на связях с другими ферментами и протеинами, очевидно, является очень древним механизмом, так как даже у такой бактерии, как E-ras, протеин и нуклеотид дикиназа селективно связываются с пируваткиназой, таким образом, меняя соотношения АТФ/АДФ и ГТФ/ГДФ (Chopade et al.1997). Связи различных ферментов гликолиза с другими протеинами обнаружены и в клетках млекопитающих. Для демонстрации взаимосвязей между ферментами гликолиза и другими протеинами могут быть использованы различные методы: например, ко-иммунопреципитации и двух-гибридные технологии (Zwerschke et al. 1999). Мы разработали методику определения связей для некоторых ферментов гликолиза и смогли показать, что не только ферменты гликолиза, но и РНК, онкопротеины и компоненты протеинкиназного каскада могут быть объединены в т.н. гликолитический ферментный комплекс (Mazurek et al. 1996,1998, 1999b,2001). Демонстрация гликолитических ферментных комплексов основывается на изоэлектрических зонах протеинов. Протеины, имеющие взаимосвязи в пределах гликолитического ферментного комплекса, собираются в одной общей изоэлектрической зоне в отличие от изоэлектрических зон отдельных очищенных протеинов. Перемещения протеинов внутри и за пределами гликолитического ферментного комплекса отражаются в сдвигах их изоэлектрических зон. Гликолитический ферментный комплекс преимущественно определяется в перинуклеарной зоне, хотя некоторые ферменты могут локализоваться в цитоскелете, митохондриях или в ядре (Mazurek et al. 1997a,b; Bereiter-Hahn et al. 1998; Engel et al. 1998; Popanda et al.1998; Nguyen et al. 2000). Взаимосвязи между ферментами и другими веществами в рамках гликолитического ферментного комплекса приводят в лакунаризации метаболических процессов. Набор ферментов гликолитического ферментного комплекса контролирует запасы фосфометаболитов и взаимодействие между гликолизом, глутаминолизом и серинолизом (Mazurek et al. 2001).
М2-ПК существует в двух формах: высокоактивной тетрамерной, для которой характерно высокое сродство к собственному субстрату – фосфоэнолпирувату, и в менее активной, димерной форме с низким сродством к фосфоэнолпирувату. Только тетрамерный вариант М2-ПК включен в систему взаимосвязей гликолитического ферментного комплекса. (Mazurek et al. 1997b; Zwers с hke et al. 1999).
В процессе онкогенеза специфичный тканевой изофермент, как правило, исчезает, а вместо него экспрессируется М2-ПК. В опухолевых клетках обычно преобладает димерный вариант М2-ПК, который и секретируется в кровь (Oremek et al. 1999). Поэтому, мы называем димерный вариант М2-ПК опухолевой М2-ПК (Eigenbrodt et al. 1992). Переход тетрамерной формы в димерную индуцируется онкопротеинами. Первым онкопротеином, у которого обнаружили способность взаимодействовать с М2-ПК, была активированная pp60v-sarc-киназа. Онкопротеин pp60v-sarc-киназа фосфорилирует М2-ПК на тирозиновом участке (Presek et al. 1988; Eigenbrodt et al. 1998b). Другим онкопротеином, способным приводить к димеризации М2-ПК является HPV-16 E7 онкопротеин; работающий путем прямого связывания М2-ПК. Взаимодействие онкопротеинов с М2-ПК ведет к накоплению всех фосфометаболитов в количестве, превышающем возможности пируваткиназы, и они вовлекаются в синтетические процессы, например, синтез нуклеиновых кислот.
Кроме увеличения пула фосфометаболитов, димеризация М2-ПК приводит и к другим очень важным последствиям, связанным с энергетическим обменом. У млекопитающих, как и у одноклеточных организмов, и недостаток, и избыток глюкозы ведут к нарушению соотношения АТФ/АДФ, торможению пируваткиназы и могут стать причиной гибели клеток (Live & Kaminskas,1975; Mazurek et al. 1997a,b, 1999a; Wang & Iynedjian, 1997). Поэтому опухоли с высокой активностью гликолиза очень чувствительны к ограниченному поступлению глюкозы (Mazurek et al. 1997b; Shim et al. 1998). Предположительно, для предотвращения гибели клетки вследствие недостаточного поступления глюкозы опухолевые клетки сокращают митохондриальную утилизацию пирувата и активируют цепь, приводящую к производству пирувата и энергии из аминокислоты глютамина. Этот путь назван глютаминолизом по аналогии с гликолизом, см. рис.1 (McKeehan, 1982). В противоположность гликолизу глютаминолиз зависит от поступления кислорода (Eigenbrodt et al. 1998a). И гликолиз, и глютаминолиз проистекают активно в пролиферирующей и лактирующей молочной железе мышей с высвобождением синтетических продуктов гликолиза, таких как ФДФ, в молоко. В процессе апоптоза молочных желез мышей оба этих процесса одновременно инактивируются, что приводит к резкому сокращению пула нуклеотидных трифосфатов (Mazurek et al. 1999a).
Исследования человеческих опухолей, привитых крысам, показали, что наряду с глютамином для синтеза пирувата в огромных количествах используется аминокислота серин. Серин сначала превращается в 3-фосфоглицерат, а затем в пируват и лактат с образованием АТФ. Этот путь назван серинолизом, по аналогии с гликолизом и глютаминолизом (Eigenbrodt et al. 1998a; Mazurek et al. 2001). В дополнение, серин может способствовать увеличению количества пирувата в условиях слабого функционирования глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназной реакции (Е.С. 1.2.1.12). В солидных опухолях наиболее интенсивное превращение серина в лактат происходит при преимущественном использовании для синтеза аминокислот углерода глюкозы. Исследования трансформированных NIH 3T3 клеток показали, что организация гликолитического ферментного комплекса играет важнейшую регуляторную роль в этом процессе. Только тетрамерная форма М2-ПК используется в гликолитическом ферментном комплексе. Димерная форма существует за пределами комплекса. Трансформация низкогликолизной клеточной линии NIH 3T3, для которой характерны высокое содержание димерного варианта М2-ПКб, высокое содержание фосфометаболитов и высокая скорость пролиферации, возможна только при условии реинтеграции фосфоглицеромутазы в гликолитический ферментный комплекс. (Mazurek et al. 2001). При этом возрастает процесс превращения серина в 3-фосфоглицерат, пируват и лактат. В гликолитический ферментный комплекс способна включиться только гистидин фосфорилированная форма фосфоглицеромутазы, независимая от наличия глицерат-2,3-дифосфоната. Фосфорилирование и активация фосфоглицеромутазы скорее всего происходит путем прямого переноса фосфатной группировки с гистидина фермента нуклеотид дифосфонат киназы на гистидин фосфоглицеромутазы. Это может послужить объяснением, почему нуклеотид дифосфонат киназа всегда меняется в процессе онкогенеза (Mazurek et al. 1998).
Жирные кислоты и глютамат, две альтернативы высвобождения водорода.
В связи с чрезвычайно высоким содержанием гликолитических фосфометаболитов в опухолевых клетках обычно почти не определяются элементы активного глицерол-3-фосфатного «челнока»; и только иногда – невысокая активность глицерол-3-фосфат дегидрогеназы. (Е.С.1.1.1.8) Поэтому в опухолевых клетках водород, полученный в ходе гликолитической глицеральдегид-3-фосфат дегидрогеназной реакции, переносится в пируват и высвобождается в виде лактата. В дополнение, опухолевые клетки используют два дальнейших пути экспорта водорода (Mazurek et al. 1997b).
Исследования опухолевых клеток и солидных опухолей показали, что опухолевые клетки обладают ферментной и метаболической способностью к синтезу de novo в принципе всех жирных кислот; при этом в основном образуются и высвобождаются насыщенные и мононенасыщенные жирные кислоты (Punnonen et al. 1989;Pizer et al. 1998). Это объясняет, почему в контрасте с обычными тканями мембраны опухолевых клеток содержат преимущественно насыщенные и мононенасыщенные жирные кислоты (Punnonen et al. 1989; Lee et al. 1995). Для синтеза жирных кислот de novo необходимы ацетил-коэнзим А и НАДФ. НАДФ синтезируется в больших количествах НАДФ+-зависимой малат декарбоксилазой (Е.С. 1.1.1.40) и НАДФ+-зависимой изоцитрат дегидрогеназой (Е.С. 1.1.1.42).Активность обоих ферментов существенно повышена в человеческих опухолях. (Mazurek et al. 2000). Окислительный пентозофосфатный цикл (альтернативный способ производства НАДФ) блокирован высоким уровнем ФДФ в опухолевых клетках. Поэтому в опухолевых клетках рибозо-5-фосфат синтезируется путем транскетолазно-трансальдолазных реакций (Boros et al. 1997; Lee et al. 1998).
В солидных опухолях ацетил-коэнзим А берется из кетоновых тел (ацетоацетат и бета-гидроксибутират) и углерода глюкозы. Обнаружены отчетливые корреляции между потреблением глюкозы и продукцией лактата опухолями и между потреблением глюкозы и уровнем секреции жирных кислот Kallinowski et al. 1987, 1988; Vaupel et al. 1987; Eigenbrodt et al. 1998a). В митохондриях оксалоацетат и ацетил-коэнзим А конденсируются для образования цитрата, который, в свою очередь, транспортируется в цитозоль. В цитозоле цитрат может быть превращен в глютамат и освобожден в виде глютамата или глютамина. Преобладающая часть в дальнейшем превращается в ацетил-коэнзим А и оксалоацетат за cчет АТФ цитратлиазы. Оксалоацетат затем превращается в малат и пируват за счет малатдегидрогеназы и НАДФ+-зависимой малат декарбоксилазы. Ацетил-коэнзим А и НАДФ, полученные в малат декарбоксилазной реакции, вовлекаются в синтез жирных кислот. Синтезированные жирные кислоты могут быть использованы для образования фосфолипидов или высвобождены из клетки. Высвобожденные из клеток глютамат, аланин, глицин и жирные кислоты способны подавлять функции иммунных клеток (Eck et al. 1989; Grimm et al. 1994, 1995; Jiang et al. 1998; Wheeler et al. 1999). Часть ацетата, необходимого для синтеза глютамата, поступает из кетоновых тел. Глютамат может быть превращен в глюкозу в печени и почках. Это может объяснять, почему опухолевые больные становятся кахектичными без развития гипокальциемии или кетоза. Насыщенные и мононенасыщенные жирные кислоты ингибируют 6-фосфофрукто-1-киназу и М2-ПК (Marchut et al. 1986). Поэтому в будущем было бы интересно узнать, могут ли жирные кислоты тормозить опухолевый рост, влияя на гликолиз.
У опухолевых и иммунных клеток в особенностях метаболизма есть много общего – высокая активность гликолиза и глютаминолиза, позволяющая им проникать в области с низким содержанием кислорода и глюкозы. Поэтому для разработки новых иммунотерапевтических подходов очень важно получить дальнейшую информацию о метаболических взаимодействиях между этими типами клеток (Sebolt & Weber 1984; Brand et al. 1987; Newsholme & Calder, 1997; Kew et al. 1999).
Список литературы
Alkinson DE & Fall L (1967) Adenosine triphosphate conserva tion in biosynthetic regulation. The Journal of Biological Chemistry 10, 3241-3242.
Atkinson DE & Walton CM (1967) Adenosine triphosphate conservation in metabolic regulation. The Journal of Biological Chemistry 10, 3239-3241.
Aulwurm UR & Brand KA (2000) Increased formation of reactive oxygen species due to glucose depletion in primary cultures of rat thymocytes inhibits proliferation. European Journal of Biochemistry 267, 5693-5698.
Bereiter-Hahn J, MUnnich A & Woiteneck P (1998) Dependence of energy metabolism on the density of cells in culture. Cell Structure and Function. 23, 85-93.
Bond CJ, Jurica MS, Mesecar A & Stoddard BL (2000) Determinants of allosteric activation of yeast pyruvate kinase and identification of novel effectors using computational screening. Biochemistry 39, 15333-15343.
Boros LG, Puigjaner J, Cascante M, Lee WNP, Brandes JL, Bassilian S, Yusuf FI, Williams RD, Muscarella P, Melvin WS & Schirmer WJ (1997) Oxythiamine and dehydroepiandroster- one inhibit the nonoxidative synthesis of ribose and tumor cell proliferation. Cancer Research 57, 4242-4248.
Bosca L & Corredor C (1984) Is phosphofructokinase the rate limiting step of glycolysis? Trends in Biochemical Sciences 9, 372-373.
Brand K, von Hintzenstem J, Langer K & Fekl W (1987) Pathways of glutamine and glutamate metabolism in resting and proliferating rat thymocytes: Comparison between free and peptide-bound glutamine. Journal of Cellular Physiology 132 , 559-564.
Brazill DT, Thorner J & Martin S (1997) Mckl, a member of the glycogen synlhase kinase 3 family of protein kinases, is a negative regulator of pyruvate kinase in the yeast Sacchar- omyces cerevisiae. Journal of Bacteriology 179, 4415-4418.
Chesney J, Mitchell R, Benigni F, Bacher M, Spiegel L, Al-Abed Y, Ran JH, Metz C & Bucala R (1999) An inducible gene product for 6-phosphofructo-2-kinase with an AU-rich instability element: role in tumor cell glycolysis and the Warburg effect. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 96, 3047-3052.
Chopade BA, Shankar S, Sundin GW, Mukhopadhyay S & Chakrabaoy AM (1997) Characterization of membrane- associated pseudomonas aeruginosa ras-like protein Pra, a GTP-binding protein that forms complexes with truncated nucleoside diphosphate kinase and pyruvate kinase to modulate GTP synthesis. Journal of Bacteriology 179, 2181-2188.
Durante P, Gueoning MA, Darville Ml, Hue L & Rousseau GG (1999) Apoptosis induced by growth factor withdrawal, in fibroblasts overproducing fructose 2,6-bisphosphate. FEES Letters 448, 239-243.
Eck HP, Drings P & Droge W (1989) Plasma glutamate levels, lymphocyte reactivity and death rate in patients with bronchial carcinoma. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 115,571-574.
Eigenbrodt E, Fister P & Reinacher M (1985) New perspectives on carbohydrate metabolism in tumor cells. In Regulation O f Carbohydrate Metabolism, pp. 141-179 [R Beitner, editor] Boca Raton, FL: CRC Press.
Eigenbrodt E, Reinacher M, Scheefers-Borchel U, Scheefers H & Friis RR (1992) A double role for pyruvate kinase type M2 in the expansion of phosphometabolite pools found in tumor cells In Critical Reviews in Oncogenesis, pp. 91-115 [M Perucho, editor], Boca Raton, FL: CRC Press.
Eigenbrodt E, Gerbracht U, Mazurek S, Presek P & Friis R (1994) Carbohydrate metabolism and neoplasia: New perspectives for diagnosis and therapy. In Biochemical and Molecular Aspects of Selected Cancers, pp. 311-381 [TG Pretlow and TP Pretlow, editors]. San Diego: Academic Press volume 2.
Eigenbrodt E, Kallinowski F, Ott M, Mazurek S & Vaupel P (1998a) Pyruvate kinase and the interaction of amino acid and carbohydrate metabolism in solid tumors. Anticancer Research 18, 3267-3274.
Eigenbrodt E, Mazurek S & Friis RR (1998) Double role of pyruvate kinase type M2 in the regulation of phosphometaboliie pools. In Cell Growth and Oncogenesis, pp. 15-30 [P Bannasch, D Kanduc, S Papa and JM Tager, editors], Basel, Switzerland: Birkhauser Verlag.
Engel M, Seifert M, Theisinger B, Seyfert U & Welter C (1998) Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase and Nm23-Hl/nu cleoside diphosphate kinase A, The Journal of Biological Chemistry 273, 20058-20065.
Gosalvez M, Perez-Garcia J & Weinhouse S (1974) Competition for ADP between pyruvate kinase and mitochondrial oxidative phosphorylation as a control mechanism in glycolysis. European Journal of Biochemistry 46, 133-140.
Grimm H, Tibell A, Norrlind B, Blecher C, Wilker S & Schwemmle K (1994) Immunoregulation by parenteral lipids: impact of the n-3 to n-6 fatty acid ratio. Journal of Parenteral and Enteral Nutrition 18, 417-421.
Grimm H, Tibell A, Norrlind B, Schott J & Bohle RM (1995) Nutrition and allorejection impact of lipids. Transplant Immunology 3, 62-67.
Hess B (1963) Control of metabolic rates. In Control in Respiration and Fermentation, pp. 333-350 [B Hess and B Wright, editors]. New York: Ronald Press.
Jiang WG, Bryce RP & Horrobin DF (1998) Essential fatty acids: molecular and cellular basis of their anti-cancer action and clinical implications. Critical Reviews in Oncology/Hematol ogy 27, 179-209.
Kallinowski F, Fortmeyer HP, Runkel S & Vaupel P (1987) Substrate utilization of human tumor xenografts in vivo. - Journal of Nutritional Growth Cancer 4, 155-166.
Kallinowski F, Vaupel P, Runkel S, Berg G, Fortmeyer HP, Baessler KH & Wagner K (1988) Glucose uptake, lactate release, ketone body turnover, metabolic micromilieu, and pH distributions in human breast cancer xenografts in nude rats- Cancer Research 48, 7264-7272.
Kew S, Wells SM, Yaqoob P, Wallace FA, Miles EA & Calder PC (1999) Dietary glutamine enhances murine T-lymphocyte responsiveness. Journal of Nutrition 129, 1524-1531. Lee WNP, Byerley LO, Bassilian S, Ajie HO, Clark I, Edmond J & Bergner EA (1995) Isotopomer study of lipogenesis in human hepatoma cells in culture: contribution of carbon and reducing hydrogen from glucose. Analytica Biochemica 226. 100-112.
Lee WNP, Boros LG, Puigjaner J, Bassilian S, Lim S & Cascante M (1998) Mass isotopomer study of the nonoxidative pathways of the pentose cycle with [1.2-13C2] glucose. American Journal of Physiology 274, E843-E851.
Live TR & Kaminskas E (1975) Changes in adenylate energy charge in Ehrlich ascites tumor cells deprived of serum, glucose, or amino acids. The Journal of Biological Chemistry - 250, 1786-1789.
Luesink EJ, Beumer CMA, Kuipers OP & De Vos WM (1999) Molecular characterization of the lactococcus lactis ptsHl operon and analysis of the regulatory role of HPr. Journal of Bacteriology 181, 764-771.
Maeba P & Sanwal BD (1968) The regulation of pyruvate kinase of Escherichia coli by fructose diphosphate and adenylic acid. The Journal of Biological Chemistry 243, 448-450.
Marchut E, Gumfnska M & Kdryna T (1986) The inhibitory effect of various fatty acids on aerobic glycolysis in Ehrlich ascites tumour cells. Acta Biochimica Polonica 33, 7-16. Mazurek S, Hugo F, Failing K & Eigenbrodt E (1996) Studies on associations of glycolytic and glutaminolytic enzymes in MCF-7 cells: role of p36. Journal of Cellular Physiology 167, 238-250.
Mazurek S, Boschek CB & Eigenbrodt E (1997o) The role of phosphometabolites in cell proliferation, energy metabolism, and tumor therapy. Journal of Bioenergetics and Biomem- branes 29, 315-330.
Mazurek S, Michel A & Eigenbrodt E (1997&) Effect of extracellular AMP on cell proliferation and metabolism of breast cancer cell lines with high and low glycolytic rates. The Journal of Biological Chemistry 272, 4941-4952. Mazurek S, Grimm H, Wilker S, Leib S & Eigenbrodt E (1998) Metabolic characteristics of different malignant cancer cell lines. Anticancer Research 18, 3275-3282. Mazurek S, Weise G, Wiist G, Schafer-Schwebel A, Eigenbrodt E & Friis RR (1999a) Energy metabolism in the involuting mammary gland, in vivo 13, 467-478.
Mazurek S, Eigenbrodt E, Failing K & Steinberg P (I999b) Alterations in the glycolytic and glutaminolytic pathways after malignant transformation of rat liver oval cells. Journal of Cellular Physiology 181, 136-146.
Mazurek S, Grimm H, Oehmke M, Weisse G, Teigelkamp S & Eigenbrodt E (2000) Tumor M2-PK and glutaminolytic enzymes in the metabolic shift of tumor cells. Anticancer Research 20, 5151-5154.
Mazurek S, Zwerschke W, Jansen-Durr P & Eigenbrodt E (2001) Effects of the HPV-16 E7 oncoprotein on glycolysis and glutaminolysis: Role of pyruvate kinase type M2 and the glycolytic enzyme complex. Biochemical Journal, 356,247-256.
McKeehan WL (1982) Glycolysis, glutaminolysis and cell proliferation. Cell Biology International Reports 6, 635-650.
Melo RF, Stevan FR, Campello AP, Camieri EGS & Martineili de Oliveira MB (1998) Occurrence of the crabtree effect in Hela cells. Cell Biochemistry and Function 16, 99-105.
Nelson DL & Kornberg A (1970a) Biochemical studies of bacterial sporulation and germination. Phosphate metabolism during sporulation. The Journal of Biological Chemistry 245,1137-1145.
Nelson DL & Kornberg A (1970b) Biochemical studies of bacterial sporulation and germination. Phosphate metabolism during germination. The Journal of Biological Chemistry 245, 1146-1155.
Newsholme EA & Raider PC (1997) The proposed role of glutamine in some cells of the immune system and speculative consequences for the whole animal. Nutrition 13, 728-730.
Nguyen TN, Wang HJ, Zalzal S, Nanci A & Nabi IR (2000) Purification and characterization of beta-actin-rich tumor cell pseudopodia: role of glycolysis. Experimental Cell Research 258, 171-183.
Oremek CM, Teigelkamp S, Kramer W, Eigenbrodt E & Usadel K.-H (1999) The pyruvate kinase isoenzyme tumor M2 (Tu M2-PK) as a tumor marker for renal carcinoma. Anticancer Research 19, 2599-2602.
Perez JX, Roig T, Manzano A, Dalmau M, Boada J, Ventura F, Rosa JL, Bermudez J & Bartrons R (2000) Overexpression of fructose 2,6-bisphosphatase decreases glycolysis and delays cell cycle progression. American Journal of Physiological Cell Physiology 279, C1359-C1365.
Pizer ES, Chrest FJ, DiGiuseppe JA & Man WH (1998) Pharmacological inhibitors of mammalian fatty acid synthase suppress DNA replication and induce apoptosis in tumor cell lines. Cancer Research 58, 4611-4615.
Popanda O, Fox G & Thielmann HW (1998) Modulation of DNA polymerases a, B and e by lactate dehydrogejiase and 3-phosphoglycerate kinase. Biochimica et Biophyxfaa Acta 1397, 102-117.
Presek P, Reinacber M & Eigenbrodt E (1988) Pyruvale kinase type M2 is phosphorylated at tyrosine residues in cells transformed by Rous sarcoma virus. FEBS Letters 242, 194-198.
Punnonen K, Hietanen E, Auvinen O & Punnonen K (1989) Phospholipids and fatty acids in breast cancer tissue. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 115, 575-578.
Rhaese H-J, Grade R & Dichtelmiiller H (1976) Studies on the control of development. European Journal of Biochemistry 64, 205-213.
Schramm A, Siebers B, Tjaden B, Brinkmann H & Hensel R (2000) Pyruvate kinase of the hyperthermophilic Crenarchaeote Thermoproteus tenax: Physiological role and phylogenetic aspects. Journal of Bacteriology 182, 2001-2009.
Sebolt JS & Weber G (1984) Negative correlation of L-glutamine concentration with proliferation rate in rat hepatomas. Life Sciences 34, 301-306.
Shim H, Chun YS, Lewis BC & Dang CV (1998) A unique glucose dependent apoptotic pathway induced by c-Myc. Proceedings of the National Academy of Sciences, USA 95, 1511-1516.
Teusink B, Walsh MC, van Dam K & Westerhoff HV (1998) The danger of metabolic pathways with turbo design. Trends in Biochemical Sciences 23, 162-169.
Thevelein JM & Hohmann S (1995) Trehalose synthase: guard to the gate of glycolysis in yeast? Trends in Biochemical Sciences 20, 3-10.
Thomas S & Fell DA (1998) A control analysis exploration of the role of ATP utilisation in glycolytic-flux control and glycolytic metabolite concentration regulation. European Journal of Biochemistry 258, 956-967.
Tuominen FW & Bemiohr RW (1971) Pyruvate kinast of the spore-forming bacterium, Bacillus licheniformis. The Journal of Biological Chemistry 246, 1746-1755.
Valle F, Munoz E, Ponce E, Flores N & Bolivar F (1996) Basic and applied aspects of metabolic diversity: the phosphoenopyruvate node. Journal of Industrial Microbiology 17,458-462.
Vaupel P, Fortmeyer HP, Runkel S & Kallinowski F (1987) Blood flow, oxygen consumption, and tissue oxygemcion of human breast cancer xenografts in nude rats. Cancer Search 47, 3496-3503.
Wang H & Iynedjian PB (1997) Acute glucose intolerance in insulinoma cells with unbalanced overexpression of gluco kinase. The Journal of Biological Chemistry 272, 25731 -25736.
Wheeler MD, Ikejema K, Enomoto N, Stacklewitz RF, Swbra V, Zhong Z, Yin M, Schemmer P, Rose ML, Rusyn I, Bradford B & Thurman RG (1999) Glycine: a new anti-inflammatory immuno nutrient. Cellular Molecular Life Sciences 56, 843-856.
Zwerschke W, Mazurek S, Massimi P, Banks L, Eigenbrott E & Jansen-Durr P (1999) Modulation of type M2 pyruvate kinase activity by the human papillomavirus type 16 E7 oncoprotein. Proceedings of the National Academy of Sciences, USA 96, 1291-1296.
=======================================
Возможно все это бред... но послушайте, вы точно не находите истины если не в приведенных с сайта статьях, то хотя бы в теории.
Не видите ли вы доли истины в ней?
Если это теория существа рака имеет право на существование, тогда и лечение будет иным.
1. Обеспечить много воздуха (не чистого кислорода - от него легкие могут пострадать), выехать/бывать на свежем воздухе максимально долго.
не сочтите за чокнутую, но уксус мне кажется сдесь повязан.
В любом случае рецепт от меня такой - я не медик, и не больной, поэтому знаю не так много, но эти рецепты полезны для каждого, насколько я знаю (все же проконсультируйтесь с врачом):
2. Пить смесь: смешать крепкое красное натуральное-хорошее вино (я знаю только кагор) более 16% (лучше 18%, а еще лучще 20% - чем больше% , тем лучше, так как дрожжи при 15% дохнут.. хотя в организме концентрация изменяется?... но мне так спокойнее брать большее уровень % вина красного натурального).
смешать это вино (5 литров) с медом лучшим-хорошим-какой есть (2,5 кг)
дать настоятся 5 дней (можно не настаивать) и пить по 1 чайной ложке 1 раз в день пять дней, а последующие дни по 1 столовой ложке в день уже три раза в день перед едой за 1 час.
3. Чисто от меня, думаю полезно будет выпить рассол чуть (если врач разрешает) каждый день вечером (но не вместе с вином).... или уксус обычный столовый перед сном (но опять же сначала надо проконсультироваться с врачем). |
|
|
![[info]](http://l-stat.livejournal.com/img/userinfo.gif){kind=small}
nattarus's journal